El Mangekyō Sharingan (万華鏡写輪眼, Mangekyō Sharingan) es la forma más avanzada del Sharingan. El Mangekyō Sharingan le da a su usuario el acceso a un gran poder y la capacidad de realizar técnicas prohibidas. El Mangekyō Sharingan se distingue de un Sharingan normal por su apariencia, que cambia drásticamente su diseño según el usuario. Por el momento sólo se conocen a seis usuarios que desarrollaron con el Mangekyō Sharingan: Kakashi Hatake, Madara Uchiha, Izuna Uchiha, Itachi Uchiha,Shisui Uchiha y Sasuke Uchiha. De los cuales, en estos momentos, viven dos, cuatro están muertos y dos de estos fueron revividos por el Invocación: Resurrección del Mundo Impuro.
Para adquirir el Mangekyō Sharingan, el usuario debe afrontar la perdida de alguien cercano a él, ya sea un familiar o su mejor amigo. Pero para acelerar este proceso, los Uchihas a lo largo de su historia han matado a la persona más cercana a ellas para cumplir con el criterio. Menos en el caso de Kakashi y de Shisui, que se desconoce como lo consiguieron.
Con el uso constante del Mangekyō Sharingan, la visión del usuario se va deteriorando hasta llegar al punto de la ceguera. Solo mediante el trasplante de otros ojos que contengan el Mangekyō Sharingan (de un ser vivo o muerto), la visión vuelve a restaurarse lo que provoca que el usuario obtenga un nuevo poder que es el Mangekyo Sharingan Eterno (永遠の万華鏡写輪眼, Eien no Mangekyō Sharingan). Sin embargo para realizar el transplante es necesario que el "donante" y el "receptor" tengan una estraña relación de sangre, es por eso que generalmente se debe realizar entre hermanos. Al realizar esto el usuario no solamente obtiene una visión relativamente perfecta sino que consigue un poder aún mayor. Este método provoca que el Mangekyo del usuario tenga una nueva apariencia que es la combinación del suyo y el de la persona que se le quitó.